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        研究提出安全有效的寨卡疫苗新策略

        2021-07-16 微生物研究所
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          寨卡病毒是一類蚊媒傳播病原,感染孕婦可引起新生兒小頭畸形。寨卡病毒會導致嬰兒小頭癥,以及其他不可逆的新生兒嚴重出生缺陷。此外,它還會與另一種由蚊蟲傳播的疾病——登革病毒感染誘導交叉反應的抗體響應,增加登革病毒感染的嚴重程度,甚至對人產生致命威脅。理想的寨卡疫苗應該具備以下3個特點:預防寨卡病毒的母嬰傳播;預防由于寨卡病毒感染引起的登革ADE;預防由于寨卡疫苗免疫導致的登革ADE。迄今,全球進入臨床階段的寨卡疫苗在設計上都沒有避免潛在的登革ADE風險。

          7月15日,中國科學院院士、中科院微生物研究所研究員高福與研究員戴連攀、嚴景華等在Nature Immunology上,在線發表了題為Protective Zika vaccines engineered to eliminate enhancement of dengue infection via immunodominance switch的研究論文,提出消除登革ADE的保護性寨卡疫苗新策略。

          寨卡/登革病毒引起ADE效應的交叉抗體主要靶向病毒表面結構蛋白prM和E蛋白的融合肽(FL)保守區域(Science 328, 745-748 (2010))。國際上有報道通過在FL表位引入突變或者構建E蛋白二聚體遮蔽FL表位的兩種方式,可顯著降低寨卡疫苗對登革病毒感染的ADE。然而,在小鼠模型上,此兩種疫苗方式均無法產生足夠的保護性免疫應答,完全阻斷寨卡病毒母嬰垂直傳播(Cell 168, 1114-1125 e1110 (2017);Nat. Immunol. 20, 1291-1298 (2019))。鑒于寨卡病毒感染孕婦對新生兒潛在的長期嚴重后果,能誘導母嬰清除性免疫應答(sterilizing immunity)的寨卡疫苗尤為重要。

          高福團隊解析出寨卡病毒保護性免疫原E蛋白的晶體結構,并分離到一系列靶向E蛋白不同結構域的中和/保護抗體,解析了靶向FL表位的代表性ADE抗體的結構基礎 (Cell Host Microbe 19, 696-704(2016);Sci. Transl. Med. 8, 369ra179(2016))。這些前期基礎為理性設計消除ADE的寨卡疫苗提供了指導。

          該研究中,研究者采取一種抗體指導疫苗設計的反向疫苗學策略?;贏DE抗體結合FL的結構基礎(圖1),對寨卡免疫原E蛋白進行理性改造,旨在既消除FL表位,并維持其他中和抗體表位的完整。由于FL區在黃病毒屬中高度保守,在FL表位的關鍵氨基酸上引入突變容易破壞E蛋白結構,極大降低疫苗的免疫原性。因此,研究者通過同源替換的方法,將寨卡E蛋白的FL替換成黃病毒屬中進化關系最遠的昆蟲特異性(arthropod-specific)黃病毒的同源序列,從而改變了L表位上結合ADE抗體的3個關鍵氨基酸。進一步通過一系列中和保護性抗體和ADE抗體對改造后E蛋白抗原進行正向和負向篩選,獲得同時滿足FL表位消除和中和表位維持的構建。其中,兩種設計——MutB和MutC被制備成黑猩猩腺病毒載體(AdC7)疫苗進行評估。結果顯示,MutB/C疫苗一次免疫可產生清除性的免疫應答, 完全保護小鼠抵御寨卡病毒, 在病毒感染的所有靶組織中均檢測不到病毒載量,能夠完全阻斷寨卡病毒的母嬰傳播(圖2)。此外,兩種疫苗免疫血清完全消除了對四種血清型登革病毒的ADE;血清過繼試驗證實MutB/C疫苗免疫血清不會引起登革病毒感染的ADE,而野生型構建(WT)則會加快動物的死亡和使病癥加重(圖3)。

          為進一步探究改造后疫苗MutB/C消除ADE的免疫學基礎,研究者們通過B細胞受體(BCR)的單細胞測序方法分析了免疫后小鼠淋巴結的抗原特異性BCR的特性。結果顯示,野生型疫苗激發的體液免疫存在明顯的免疫優勢情況,60%以上的BCR使用3組胚系基因。而MutB/C打破了原有的免疫優勢,使抗原特異性BCR使用的胚系基因呈分散式分布(圖4)。研究者最后解析了其中一個抗原改造E蛋白MutC結合中和抗體的分子基礎,發現MutC仍然能夠通過新的作用力維持E蛋白的二聚體結構,這對于激活有效中和抗體十分重要。此外,改造后的FL氨基酸產生對ADE抗體的位阻和電荷排斥,揭示了MutC不誘導ADE抗體產生的結構基礎。

          研究為該領域長期存在的問題提出了一個解決方案,合理設計出一種改進的寨卡病毒免疫原。此外,該研究通過小鼠模型為疫苗未來進行臨床試驗提供了免疫學趨勢,也為面向疫苗的蛋白質設計提供了新見解。理性設計消除ADE的新型寨卡疫苗將指導寨卡疫苗未來在臨床中的使用。

        圖1.基于靶向FL表位的ADE抗體結構指導抗原理性設計

        圖2.MutB/C疫苗阻斷寨卡病毒的母嬰傳播

          

        圖3.MutB/C疫苗消除了對登革病毒感染的體外和體內ADE

        圖4.MutB/C疫苗轉換了由ADE抗體占據的免疫優勢

        打印 責任編輯:閻芳
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